北京中山医院：肠道菌群如何影响情绪与行为

人体肠道内寄居着数量庞大的肠道微生物,包括细菌、真菌和病毒等。健康成人肠道细菌的数量级约为1×1014,种类超过1 000种。近十年来,越来越多的研究证实肠道菌群稳态参与消化过程,维持机体的能量与代谢平衡,调节免疫反应。相应的,肠道菌群紊乱在多种消化、免疫和代谢相关疾病的发生、发展中起重要作用。研究提示,肠道菌群能通过多种途径调节中枢神经系统,包括刺激迷走神经和释放神经内分泌调节因子等;肠道菌群及其代谢产物不仅维持神经系统的正常发育,而且也参与了多种精神疾病和心身疾病的病理生理过程,甚至影响个体社交行为和认知功能。已有研究发现,功能性胃肠病、IBD、抑郁症、自闭症谱系障碍等存在不同程度和特征的菌群紊乱。某些细菌组分或其代谢产物具有成为精神调节类药物的潜能。由此,菌群-肠-脑轴的概念作为对肠-脑互动的重要补充和完善,逐渐被广泛接受。

菌群-肠-脑轴

菌群-肠-脑轴是由肠道菌群、肠神经系统(enteric nervous system, ENS)、自主神经系统(autonomic nervous system, ANS)、中枢神经系统(central nervous system,CNS)和相关内分泌与免疫系统等构成的双向信号调控通路。

自下而上,肠道菌群通过多种途径影响中枢神经系统的功能。首先,肠道细菌通过合成分泌神经递质、神经营养因子或代谢产物,经神经或内分泌途径作用于神经系统。某些细菌发酵饮食中的碳水化合物,进而产生短链脂肪酸如丁酸,后者具有调节神经免疫、影响神经细胞可塑性、影响神经发育等功能。其次,肠道菌群刺激免疫系统发育,对肠道和全身免疫的调节作用持续终生。源于肠道菌群的微生物相关分子模式(microbial associated molecular pattern, MAMP)刺激外周抗原呈递细胞产生多种细胞因子,其中TNF-α、IL-1β和IL-6可以通过血脑屏障,引起小胶质细胞分泌炎性因子,参与抑郁症的发生。再次,迷走神经建立了肠神经系统与中枢之间的直接双向联系,是传导肠道感觉运动信号和细菌来源化学信号的重要神经化学通路。Bravo等发现,切断小鼠的迷走神经能有效阻断鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus,JB-1)菌株引起的大脑γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid)受体mRNA表达水平变化。自上而下,中枢可通过多种途径影响肠道微生物,因而构成双向调节系统。中枢神经系统肠道相关的高级中枢主要分布于大脑的躯体感觉中枢、扣带前回皮质、岛叶和中脑、脊髓等部位,同时基底核、海马、扣带回等区域调控与胃肠功能密切相关的情绪体验和记忆。这些功能区域激活后,可通过神经、体液和免疫途径调节肠道菌群和肠道功能。

动物实验和临床研究已经证实,菌群-肠-脑轴在病理条件下存在异常,如肠道细菌构成紊乱、机体代谢特征改变、免疫失调和相应的神经系统发育障碍、神经递质表达异常等,益生菌、粪菌移植等干预有助于改善动物表型和患者临床症状。然而,目前对于菌群-肠-脑轴的研究多为相关性、探索性研究,仍需大量工作进一步阐明机制,针对菌群-肠-脑轴的临床治疗也尚处于起步阶段。

　　肠道菌群与应激

应激是机体在受到内外环境因素刺激时所出现的机体适应性神经内分泌反应,以交感神经系统兴奋和下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal axis,HPA)轴激活为主要特征。早期研究发现,胃肠道是应激反应的重要靶点。肠道神经元广泛存在促皮质激素释放因子受体(corticotropin releasing factor receptor,CRFR),其中CRFR1激活能促进应激引起的结肠运动加快、肠道通透性增高、菌群移位和内脏高敏感,而CRFR2激活在肠道通透性异常、黏膜免疫激活和炎症反应中起作用。Bailey等发现,对小鼠施加社会应激事件(social stressor)可显著且迅速改变其肠菌构成和血浆炎性因子水平,且抗生素预处理实验证实菌群改变是血浆炎性因子改变的前提。

感染是机体应激的重要原因。既往研究发现,感染性微生物如大肠埃希菌的移位可以通过环氧合酶诱导的前列腺素E2合成启动应激反应,提高血浆皮质醇水平。近年来,研究者越发关注肠道非感染性菌群对应激的调节作用。动物实验表明,无菌小鼠接受束缚应激后,促肾上腺皮质激素和皮质醇的升高程度显著高于无特殊病原体(specific pathogen free,SPF)小鼠,该现象可通过移植SPF小鼠粪菌或婴儿双歧杆菌(Bifidobacterium infantis)逆转。无菌小鼠存在海马和杏仁基底外侧核团的树突形态变化,与情绪感知和应激高度相关,亦存在海马区N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid,NMDA)受体和5-羟色胺1A受体表达水平的改变,而这种改变可以影响下丘脑的促肾上腺皮质激素释放激素的释放,可能可以部分解释无菌小鼠的过度应激。

广义上的应激不仅是应激源刺激下的HPA轴激活,也包括多种途径造成的神经内分泌适应性变化。肠道菌群的改变,如经口感染空肠弯曲菌(Campylobacter jejuni),可通过迷走神经激活应激相关神经回路。近期,中国科学院研究团队发现,补充褪黑素可显著影响断奶小鼠肠道微生物的构成和代谢,阐明了褪黑素通过肠道微生物作用缓解断奶应激的机制,是肠道菌群与广义应激状态存在密切联系的有力佐证。

肠道菌群与焦虑、抑郁

抑郁障碍以显著且持久的心境低落为主要临床特征,是心境障碍的主要类型,其神经生物化学机制主要涉及5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺系统的功能降低,也包括HPA轴功能障碍。焦虑障碍则以精神和躯体的焦虑症状或防止焦虑的行为形式为主要特点,与遗传因素、γ-氨基丁酸/5-羟色胺系统异常相关。一项英国的大样本病例对照研究显示,抗生素的使用增加焦虑和抑郁风险,且风险随使用次数的增多而上升,提示肠道菌群在抑郁、焦虑的发生中起到重要作用。一项临床研究纳入了46例抑郁症患者和30名健康对照者,发现抑郁症人群与健康人群的肠道菌群结构存在显著差异。向无菌小鼠移植重度抑郁障碍患者的粪菌可能通过干扰小鼠的代谢途径,诱发其抑郁样行为。与之相应的,研究发现嗅球切除的小鼠慢性焦虑模型存在继发菌群紊乱,提示抑郁能导致肠道菌群的继发性改变,即抑郁状态与菌群失调之间可能存在反馈环路。与SPF级小鼠相比,无菌小鼠在高架迷宫实验中表现出更显著的焦虑行为,而口服JB-1益生菌株可以有效改善小鼠焦虑表现。

功能性胃肠病是一组脑-肠互动异常疾病,其中对IBS的研究与探讨最为深入。IBS患者的焦虑、抑郁水平升高已得到广泛认可,且研究表明其精神症状与肠道症状的严重程度呈正相关。Liu等发现腹泻型IBS患者与抑郁症患者的肠道菌群结构具有相似性,且二者均存在轻度的肠道炎症。IBD等器质性疾病也具有典型的心身特点,其患病人群的焦虑、抑郁状态和应激水平均显著高于健康人群。近年来,有证据发现肠道菌群与IBD中广泛存在的异常精神心理状态相关。在葡聚糖硫酸钠诱导的结肠炎小鼠模型中发现,提前1周的益生菌预处理可显著减轻焦虑行为,改善认知功能。目前,有关肠道菌群在精神症状产生中的作用仍需探讨,多数已有研究限于样本量和标本质量,需要重复验证,并且由于肠道菌群构成的复杂性和人们对神经心理发生机制认识的局限性,菌群影响心境的机制远未完全阐明。

肠道菌群与行为、认知

越来越多的行为学实验和临床证据显示,肠道菌群对宿主的行为模式和认知水平有一定塑造作用,其中既包括与焦虑、抑郁或应激相关的异常行为,也涉及复杂社交行为、探索行为、学习能力、短期或长期认知记忆能力。早期实验发现,无菌小鼠短期认知功能和工作记忆受损,社交行为改变。Bercik等发现,给小鼠饲喂肠道不吸收抗生素能一过性改变其粪菌构成,上调海马区脑源性神经营养因子(brain derived neurotrophic factor,BDNF)的表达量,增加其探索行为。移植高脂饮食小鼠粪菌的无菌小鼠,则出现认知能力下降、探索行为减少、刻板行为增加等。

肠道菌群的代谢产物透过肠道屏障释放入血,可能参与远距离调控神经发育和行为异常。Hsiao等发现自闭症小鼠模型存在肠道菌群异常、肠道黏膜通透性增加和血浆代谢物水平的变化,并证明其行为异常可能因肠道菌群调节下的血浆4-乙基硫酸苯酯增加引起。通过结合微生物基因组学和机体代谢组学,探讨细菌改变机体代谢特征对情绪、行为和认知表型的塑造作用,为相关研究提供了更多思路。

肠道菌群干预改善情绪与行为

目前已有相当数量的研究尝试利用肠菌制剂干预菌群失调状态,继而改善神经功能、情绪和行为。Desbonnet等发现对母婴分离小鼠补充婴儿双歧杆菌可以有效提高脑干和基底核中去甲肾上腺素水平,逆转行为异常;在小鼠肠道慢性炎症模型中,长双歧杆菌(Bifido-bacterium longum)灌胃能减少继发于炎症的焦虑样行为。在对健康志愿者的研究中,益生菌混合制剂可改变女性大脑中控制情绪和感知的中脑区域;合用瑞士乳杆菌(Lactobacillus helveticus)和长双歧杆菌可降低健康人群的焦虑/抑郁量表评分,降低尿液皮质醇水平,也降低心肌梗死后患者抑郁症状的发生率。在IBS患者中,婴儿双歧杆菌可以改变血清促炎/抗炎因子比例,改善躯体和精神症状。现有研究中的益生菌应用仍有很大局限性,菌种的选择仍比较随意和难以预测,难以在不同人群中表现出稳定的疗效。一些菌株在临床前动物研究中可能取得良好效果,但在转化过程中遭遇困境。益生元如不消化低聚半乳糖制剂(non-digestible galacto-oligosaccharide formulation,BGOS)能通过提高大鼠的中枢BDNF及NMDA受体水平,调节皮质IL-1β和5-羟色胺2A受体水平,减少小鼠焦虑行为。在临床研究中,连续3周每日口服BGOS能降低唾液皮质醇含量,减弱负面信息引起的皮层激活。另外,还有研究发现粪菌移植能导致小鼠的行为特征改变。

值得注意的是,肠道菌群也可以通过调节药物代谢影响药物治疗效果,可以部分解释同种药物对不同患者的疗效差异。例如,已有研究显示肠道菌群可以促进一些精神类药物如苯二氮卓、氯硝西泮和利培酮的还原代谢。

展望

自2007年人类微生物组计划启动以来,随着测序技术和生物信息学的发展,肠道菌群成为多领域研究的明星角色,人们对其认识不断深入,已经取得了令人瞩目的进展。同时,生物-心理-社会医学模式要求临床医师更加关注患者的整体健康,特别是精神心理健康。越来越多的证据指出,肠道菌群作为菌群-肠-脑轴的中心环节,在神经发育、情绪、行为和认知过程中起到重要作用,有望成为调节精神心理健康的重要靶点。目前研究已发现肠道菌群与上述方面的密切关联甚至因果联系,但对于其背后的复杂机制,认识还远远不够。菌群调节神经系统的具体机制还有多少尚未明了?现有矛盾的证据如何解释?是否存在调节患者情绪状态的更安全有效的微生态制剂或其他临床转化手段?这一系列问题仍需要不断努力解决。

北京中山医院专家提醒您:在患有肠胃病后一定要积极治疗,平时注意饮食护理,保持好的心情,才能控制病情的复发。北京中山医院MHR阶梯免疫重组疗法是治疗炎症性肠病最有效的方法之一,它可以有效修复糜烂、溃疡黏膜,对溃疡性结肠炎,溃疡性直肠炎,克罗恩等炎症性肠病达到根治的效果。